DOI: 10.1051/vetres:2001123

Vet. Res. 32 (2001) 261-273

Resistance to trimethoprim and sulfonamides

Ola Sköld

Division of Microbiology, Department of Pharmaceutical Biosciences, Biomedical Center, Uppsala University, PO Box 581, SE-751 23 Uppsala, Sweden

(Received 7 December 2000; accepted 7 February 2001)

Abstract
Sulfonamides and trimethoprim have been used for many decades as efficient and inexpensive antibacterial agents for animals and man. Resistance to both has, however, spread extensively and rapidly. This is mainly due to the horizontal spread of resistance genes, expressing drug-insensitive variants of the target enzymes dihydropteroate synthase and dihydrofolate reductase, for sulfonamide and trimethoprim, respectively. Two genes, sul1 and sul2, mediated by transposons and plasmids, and expressing dihydropteroate synthases highly resistant to sulfonamide, have been found. For trimethoprim, almost twenty phylogenetically different resistance genes, expressing drug-insensitive dihydrofolate reductases have been characterized. They are efficiently spread as cassettes in integrons, and on transposons and plasmids. One particular gene, dfr9, seems to have originally been selected in the intestine of swine, where it was found in Escherichia coli, on large plasmids in a disabled transposon, Tn5393, originally found in the plant pathogen Erwinia amylovora . There are also many examples of chromosomal resistance to sulfonamides and trimethoprim, with different degrees of complexity, from simple base changes in the target genes to transformational and recombinational exchanges of whole genes or parts of genes, forming mosaic gene patterns. Furthermore, the trade-off, seen in laboratory experiments selecting resistance mutants, showing drug-resistant but also less efficient (increased Ks) target enzymes, seems to be adjusted for by compensatory mutations in clinically isolated drug-resistant pathogens. This means that susceptibility will not return after suspending the use of sulfonamide and trimethoprim.

Résumé
Résistance au triméthoprime et aux sulfamides. Les sulfamides et le triméthoprime ont été utilisés pendant plusieurs décennies en tant qu'agents antibactériens efficaces et bon marché, chez l'animal et chez l'homme. Cependant, la résistance à ces deux agents s'est propagée largement et rapidement. Ceci a surtout été dû à la propagation horizontale de gènes de résistance exprimant des variants des enzymes cibles dihydropteroate synthase et dihydrofolate réductase insensibles aux sulfamides et triméthoprime, respectivement. Deux gènes, sul1 et sul2, portés par des transposons et des plasmides, et exprimant des dihydropteroate synthases hautement résistantes aux sulfamides, ont été trouvés. Pour le triméthoprime, une vingtaine de gènes de résistance, phylogénétiquement séparés, exprimant des dihydrofolates réductases insensibles à l'antibactérien, ont été caractérisés. Ils se propagent efficacement sous forme de cassettes dans des intégrons, et sur des transposons et des plasmides. Un gène particulier, dfr9, semble avoir été sélectionné à l'origine dans l'intestin de porc, où il a été trouvé chez Escherichia coli, dans de grands plasmides sur un transposon non fonctionnel Tn5393, initialement trouvé chez Erwinia amylovora, agent pathogène de plante. Il existe également de nombreux exemples de résistance chromosomique aux sulfamides et au triméthoprime, avec divers degrés de complexité, allant des simples changements de bases dans les gènes cibles aux échanges par transformation et recombinaison de gènes entiers ou de parties de gènes, formant des structures de gènes en mosaïque. De plus, la moindre efficacité des enzymes cibles résistantes aux antibiotiques (K augmenté), remarquée dans les expériences de laboratoire visant à sélectionner des mutants résistants, semble être contre-balancée par des mutations compensatoires chez les agents pathogènes résistants aux antibiotiques isolés de cas cliniques. Ceci signifie qu'il n'y aura pas de retour vers la sensibilité après un arrêt de l'utilisation des sulfamides et du triméthoprime.

Key words: sulfonamides / trimethoprim / resistance / plasmid / chromosome

Mots clés : sulfamides / triméthoprime / résistance / plasmide / chromosome

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